O CCHS

CCHS, Klątwa Ondyny – jest to rzadka, genetycznie uwarunkowana, potencjalnie śmiertelna choroba.
Chorzy z tym zespołem mają upośledzoną kontrolę oddychania i mogą doznać zatrzymania oddechu we śnie.
Wszyscy pacjenci z CCHS wymagają dożywotniego wspomagania wentylacji.

Jedną z najczęstszych postaci zespołu ośrodkowej hipowentylacji jest zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji.

Niepokojące objawy choroby można zaobserwować już po urodzeniu dziecka, do około pierwszego miesiąca życia. Łagodniejsze postacie zespołu ośrodkowej hipowentylacji mogą rozwinąć się w późniejszych okresach życia.
Wszystkie postacie cechuje występowanie zaburzeń oddychania (znaczne spłycenie oddechu) z powodu nieprawidłowego funkcjonowania autonomicznego układu nerwowego.
Jeśli hipowentylacja wystąpi później niż pierwszy rok życia, wówczas mówimy o zespole wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji o późnym początku (ang. later onset congenital central hypoventilation syndrome, LO-CCHS).
Ośrodkowy układ nerwowy nie jest w stanie „wysłać” impulsu nerwowego do przepony – głównego i największego mięśnia oddechowego, w celu wywołania jej skurczu i zainicjowania procesu oddychania. Przy czym osoby chore mają prawidłowo rozwinięty układ oddechowy. W przebiegu zespołu wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji stwierdza się brak reakcji na zmiany poziomu tlenu i dwutlenku węgla we krwi, przez co nie dochodzi do stymulacji ośrodka oddechowego w rdzeniu przedłużonym (struktura odpowiedzialna m.in. za kontrolę oddychania), co sprawia, że pacjent oddycha płytko i wolno. Zatem nie dostarcza tkankom organizmu wystarczającej ilości tlenu i kumuluje dwutlenek węgla w organizmie.
W przypadku prawidłowego rozpoznania CCHS, chorzy  mają szansę rozwijać się prawidłowo, pod warunkiem, że zapewnia się im prawidłową wentylację, nie dopuszczając do incydentów niedotlenienia mózgu.

U części z nich występują jednak zaburzenia rozwoju i problemy neurologiczne. Coraz lepsza opieka medyczna pozwala dzieciom z CCHS zdrowo rosnąć, rozwijać się, chodzić do szkoły i zakładać rodziny.

Jest to rzadka choroba. Zdarza się raz na około 200 tysięcy urodzeń. Na świecie zdiagnozowano zaledwie 1200 osób obciążonych CCHS, w Polsce 18.

Najczęściej są to dzieci zdrowych rodziców, u których powstała mutacja genu odpowiedzialnego za rozwój autonomicznego układu nerwowego.

Na świecie jest jedynie kilka ośrodków specjalizujących się w opiece nad nimi.
Lekarze i naukowcy pracują nad wynalezieniem nowych metod leczenia CCHS, toczy się obecnie kilka badań klinicznych.

Dzięki sukcesom filmu „Nasza klątwa” Magdy Hueckel i Tomasza Śliwińskiego, który spowodował wzrost zainteresowania „Klątwą Ondyny”, powstała amerykańska Fundacja CCHS.  Jej regionalnym koordynatorem na Polskę jest Polska Fundacja CCHS. Zdejmij klątwę.  Celem Fundacji jest m.in. zbieranie funduszy na badania nad lekiem na CCHS.
★ Przyczyny i dziedziczenie
Jak nazwa wskazuje, CCHS jest chorobą wrodzoną. Zatem dziecko rodzi się z nią, a jej objawy są widoczne już w pierwszych chwilach życia.Jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący.
Zatem wystarczy odziedziczyć jedną wadliwą kopię genu powodującego chorobę, aby dać jej początek u kolejnego potomka. Rodzice około 5-10% dzieci z CCHS są nosicielami mutacji.
Od każdego rodzica dziedziczymy po jednej kopii genu. Jeśli od każdego z rodziców dziecko otrzyma uszkodzoną kopię, istnieje podejrzenie, że płód może nie przeżyć ciąży.
Specyficzna mutacja odpowiedzialna za wystąpienie zespołu wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji obejmuje gen PHOX-2B na ramieniu krótkim chromosomu 4.
Prawidłowy gen PHOX-2B charakteryzuje się występowaniem obszaru zawierającego 20 powtórzeń aminokwasu znanego jako alanina. W przypadku CCHS występuje ich więcej: od 24 do 33, co określane jest ekspansją powtórzeń polialaninowych. Skutkiem mutacji są zaburzenia rozwoju tkanki nerwowej mózgu w okresie płodowym, który trwa do około 8 tygodnia ciąży. Warto wiedzieć, że u 16% dzieci z CCHS stwierdzono skojarzenie klątwy Ondyny z chorobą Hirschsprunga (co nazywa się zespołem Haddada).
U pozostałych osób, u których nie wykryto mutacji POX-2B mogą występować inne anomalie genetyczne w jego obrębie. Nazywane są ekspansjami powtórzeń niepolialaninowych (ang. non-polyalanine repeat expansion mutations, NPARM). Zaliczamy do nich mutacje: zmiany sensu, nonsensowne, przesuwające ramkę odczytu i  typu stop codon. Wywołują one zmiany w obrębie białka kodowanego przez gen PHOX-2B.
★ Objawy, przebieg i diagnostykaHipowentylacja jest jednym z podstawowych objawów klątwy Ondyny. Może występować wyłącznie podczas snu bez zaburzeń oddychania np. w ciągu dnia, gdy nie śpimy. Niestety bywa i tak, że choroba „wyłącza” oddychanie również za dnia.
U noworodków stwierdza się niewydolność oddechową podczas snu oraz upośledzenie odpowiedzi lub jej brak na hiperkapnię (wysoki poziom dwutlenku węgla w organizmie; podwyższenie ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla (pCO2) we krwi powyżej 45 mmHg) i hipoksemię (niski poziom tlenu we krwi, cechujący się spadkiem prężności tlenu we krwi tętniczej (pO2) poniżej 95-98 mmHg). Dziecko wymaga wtedy wspomagania oddechu poprzez zastosowanie wentylacji mechanicznej. Obserwuje się także objawy wskazujące na zaburzenia utlenowania tkanek organizmu, jak okresowe zasinienie, bladość lub poszarzenie powłok skórnych. Dzieci częściej zapadają na infekcje układu oddechowego. Na skutek niedotlenienia dochodzi do opóźnienia rozwoju dziecka (w tym słaby przyrost masy ciała i/lub wzrostu), niewydolności serca (kardiomiopatia z powodu „przepracowania” serca) i występowania napadów drgawkowych. Niepokojące są okresy bezdechów, będące stanem zagrożenia życia.
Hipowentylacja w przebiegu klątwy Ondyny najbardziej jest widoczna podczas snu, zwłaszcza w fazie NREM. Aby nie zafałszować wyników, diagnostyka choroby podczas snu nie może boleć i wywoływać lęku, gdyż to indukuje hiperwentylację, dlatego zaleca się wykonanie badania polisomnograficznego, rejestrowania oksymetrii i czynności krążeniowo-oddechowej. Hipowentylacja w ciągu dnia może zostać wykryta poprzez monitorowanie poziomu SpO2 (saturacja krwi, czyli wysycenie hemoglobiny tlenem) i pCO2. Jeśli SpO2 jest mniejsze niż 95%, a pCO2 powyżej 50 mmHg, wówczas mówimy o hipowentylacji. Badaniami pomocnymi w określeniu ich poziomu jest pulsoksymetria nieinwazyjna (czujnik na palec) i gazometria krwi tętniczej.Oprócz zaburzeń oddychania, w CCHS mogą występować także inne wady:

– choroba Hirschsprunga (brak śródściennych zwojów nerwowych w dalszym odcinku jelita grubego, skutkujące m.in. wystąpieniem uporczywych zaparć),
– refluks żołądkowo-przełykowy,
– niestrawność,
– dysfagia, czyli zaburzenia połykania ( dotycząca pokarmów stałych).
– guzy (nowotworowe i nienowotworowe), jak nerwiak zarodkowy, guzy nadnerczy, guzy w obrębie klatki piersiowej i rdzenia kręgowego.
– zaburzenia autonomiczne pod postacią arytmii serca (zaburzenia rytmu serca, mogące prowadzić do zawrotów głowy i omdleń, a także okresu asystolii i nagłego zatrzymania krążenia;
– nieprawidłowa reakcja źrenic na światło,
– epizody wzmożonej potliwości – z powodu nagromadzenia się dwutlenku węgla w organizmie,
– nadmierne pragnienie,
– wahania ciśnienia tętniczego krwi i temperatury ciała – zwykle jej obniżenie
– obniżony próg lęku, –
–  trudności w nauce
– niedosłuch
– zaburzenia wzroku.
i.in.
Ponadto warto wiedzieć, że osoby dotknięte opisywanym schorzeniem, wykazują niezwykła wrażliwość na substancje hamujące ośrodek oddechowy np. alkohol, narkotyki, dopalacze, leki opioidowe.

Zażywanie ich doprowadza do zatrzymania oddechu i krążenia, a nieudzielenie właściwej pomocy może skutkować zgonem.

★ Kryteria sugerujące rozpoznanie klątwy Ondyny:
– stała hipowentylacja podczas snu (PaCO2 >60 mm Hg),
– wystąpienie objawów w ciągu pierwszych lat życia,
– brak współistniejącej choroby płuc lub dysfunkcji nerwowo-mięśniowej, mogącej powodować hipowentylację,
– brak współistniejącej choroby serca.

Od 2003r możliwe jest wykonanie badań genetycznych w kierunku zespołu wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji. Badania wykrywają najczęstszą mutację genu PHOX-2B występującą u około 90% pacjentów z CCHS. Możliwe jest wykonanie badań genetycznych zarówno u dzieci po urodzeniu, jak i przed urodzeniem. W drugim przypadku trzeba się liczyć z wykonaniem inwazyjnej diagnostyki prenatalnej np. amniopunkcja genetyczna. Możliwe jest także zbadanie rodziców w celu zidentyfikowania nosicielstwa mutacji bez objawów oraz osób dorosłych z łagodną hipowentylacją, której przyczyn nie ustalono. U niektórych osób mutacje występują nie we wszystkich komórkach ciała, co określamy jako mozaicyzm genetyczny.
Należy wiedzieć, że w przypadku osób zmagających się z przewlekłą hipowentylacją i zespołem hipowentylacji o późnym początku, a także obturacyjnym bezdechem sennym może zostać wykryta mutacja PHOX-2B. Zwykle jest to krótsza ekspansja alaniny. W przypadku osób dorosłych przyspieszenie wystąpienia hipowentylacji może być indukowane np. zażyciem środków uspokajających lub opioidowych leków przeciwbólowych, czy też znieczuleniem ogólnym.
Czasem wyniki badań genetycznych są negatywne, ale wtedy należy poszukiwać innych przyczyn zaburzenia.

★ Diagnostyka różnicowa
Klątwę Ondyny należy różnicować z chorobami wiodącymi do hipowentylacji, jak miastenia, choroby płuc, serca, czy pnia mózgu (tu znajduje się ośrodek oddechowy). U małych dzieci, trzeba wziąć pod uwagę stopień niedorozwoju mózgu, mięśni oddechowych, wady serca, a poza tym: bezdechy śródsenne, obecność guzów, stany pourazowe, wady anatomiczne górnych dróg oddechowych, czy asfiksję (zamartwica, stan niedoboru tlenu w organizmie). Ponadto bierzemy pod uwagę następujące zespoły genetyczne:
– miopatia miotubularna związana z chromosomem X;
– miopatia typu multiminicore;
– wrodzony zespół miasteniczny;
– zespół Moebiusa;
– zespół ROHHAD (ang. Rapid-onset Obesity, Hypoventilation, Hypothalamic, Autonomic Dysfunction, szybko narastająca otyłość o wczesnym początku, dysfunkcja podwzgórza, hipowentylacja oraz zaburzenia układu autonomicznego);
– padaczka.

★ Możliwości leczenia
Nie ma przyczynowych metod leczenia choroby. Niewystarczająca okazuje się także tlenoterapia bierna. CCHS nie ustępuje samoistnie.

Nie ma jednego schematu postępowania wobec pacjenta. Dobranie metod wspomagania oddechu powinno być indywidualnie dobrane w odniesieniu do wieku pacjenta,

stopnia nasilenia choroby, preferencji opiekunów oraz doświadczenia centrum medycznego sprawującego opiekę nad dziećmi z CCHS.

Postępowaniem z wyboru u noworodków i małych dzieci jest wykonanie tracheostomii (wykonanie otworu pomiędzy chrząstkami krtani i wprowadzenie w jej światło rurki tracheostomijnej) lub zastosowanie wentylacji mechanicznej w trybie CPAP (ang. Continous Positive Airway Pressure – stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych). Szybkie zapobieganie hipoksji jest konieczne dla ochrony układu nerwowego dziecka.
Jeśli wykonanie tracheostomii jeszcze nie jest konieczne, wówczas zaleca się nieinwazyjną wentylację mechaniczną (ang. noninvasive ventilation – NIV) przez maskę twarzową.
Wykorzystuje się również wentylację mechaniczną ciśnieniem ujemnym (ang. negative pressure ventilation, NPV).
Wspomaganie wentylacji niesie jednak ze sobą pewne zagrożenia, którym trzeba zapobiegać.
Zaliczamy do nich infekcje, nieszczelność i przecieki podawanego powietrza przez maskę lub nieszczelne rury od respiratora oraz niedrożność dróg oddechowych (np zaczopowanie rurki tracheostomijnej wydzieliną bądź niedrożność dróg oddechowych bez rurki pod wpływem wentylacji ujemnymi ciśnieniami). Należy więc dbać o higienę podczas odsysania wydzieliny z dróg oddechowych, stosowanie sprzętu jednorazowego, systematyczną wymianę rur i filtrów, właściwy dobór rozmiarów masek do wentylacji. Trzeba jednocześnie uważać, by nie zaciskać maski zbyt mocno na twarzy, by nie dopuścić do rozwinięcia się odleżyny na grzbiecie nosa czy też brodzie. Sprzęt do wentylacji powinien podlegać kontroli i konserwacji. Wszelkie usterki należy niezwłocznie zgłaszać członkom zespołu wentylacji domowej pod której opieką pacjent się znajduje.
Dziecko powinno być pod stałą opieką rodziców lub opiekunów, także w nocy – mimo wentylacji przez respirator.
W każdej sytuacji może dojść np. do rozłączenia rur, przecieku powietrza, czy też zajdzie potrzeba odessania wydzieliny z dróg oddechowych (respirator alarmuje, choć nie zawsze, o występującym problemie).

O tym wszystkim opiekunowie zostają poinformowani przez zespół domowej wentylacji. Warto wiedzieć, że dzieci będą mówić mimo założonej rurki tracheostomijnej, jeśli mają założoną tzw. zastawkę mowy.

Niezwykle istotna jest rzetelna rehabilitacja oddechowa i toaleta drzewa oskrzelowego u osób wentylowanych mechanicznie.

Pacjent powinien być nauczony wykonywania ćwiczeń oddechowych i samopielęgnacji rurki tracheostomijnej.
Do czasu, gdy pacjent jest w wieku dziecięcym, w tym zakresie powinna zostać przeszkolona rodzina lub opiekunowie dziecka.

Nie wolno także zapominać o zleconych przez lekarza inhalacjach i oklepywaniu pleców oraz klatki piersiowej przed odessaniem wydzieliny z dróg oddechowych.

W leczeniu zespołu wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji proponowane jest także wszczepiane rozrusznika przepony. Urządzenie to ma na celu zastąpienie niedocierającego impulsu nerwowego z mózgu do przepony, który wywołuje jej skurcz. Stymulacja może następować w dwojaki sposób: poprzez bezpośredni rozrusznik przepony stymulujący ten mięsień specjalnymi połączeniami oraz rozrusznik nerwu przeponowego, który stymuluje nerw zaopatrujący przeponę. Pierwsza metoda jest nowa i jeszcze analizowana. Druga metoda jest stosowana od lat i cechuje ją duża wydajność.

Leczeniu podlegają również wady towarzyszące CCHS. Niekiedy bywa konieczne założenie rozrusznika serca, a także operacje z powodu choroby Hirschsprunga. Pocztowo wyłaniana jest kolostomia, a następnie usuwane są zmienione chorobowo fragmenty jelita i odtwarzana jest prawidłowa ciągłość jelit do odbytu. W wyspecjalizowanych ośrodkach wykonuje się te wszystkie czynności w trakcie jednej operacji. Często jednak jest to procedura wieloetapowa. Guzy nowotworowe należy usunąć chirurgicznie. Przeprowadzana jest także chemioterapia w niektórych przypadkach neuroblastoma.

Pacjenci z CCHS mogą być poddawani znieczuleniu ogólnemu i miejscowemu. Zaleca się jednak unikanie takich środków anestetycznych jak podtlenek azotu, leki uspokajające i propofol. Przed znieczuleniem należy ocenić pracę serca i objawy mogące świadczyć o zaburzeniach autonomicznego układu nerwowego.  Anestezjolog powinien przeanalizować dotychczasowy przebieg leczenia, w tym wspomaganie oddechu, by dobrać właściwe parametry wentylacji podczas znieczulenia ogólnego. Czasem konieczna jest wymiana rurki tracheostomijnej bez mankietu, na posiadającą mankiet uszczelniający. Po znieczuleniu ogólnym pacjent powinien wybudzać się stopniowo i być stale monitorowany (EKG, SpO2, CO2, liczba oddechów, ciśnienie krwi, temperatura ciała, poziom glukozy we krwi). Cały czas musi być dostępny dla niego respirator, dlatego też jeśli trzeba wykonać operację, najlepiej wybierać te szpitale, w których funkcjonuje oddział intensywnej terapii. Bezpieczniej będzie, gdy pacjent po znieczuleniu ogólnym zostanie minimum dobę na obserwacji w szpitalu.

Zaleca się by dzieci z CCHS były szczepione przeciwko chorobom zakaźnym według procedur obowiązujących w danym kraju.

Ponadto trzeba wziąć pod uwagę szczepienia dodatkowe np. przeciw grypie i pneumokokom, które mogą pozwolić na uniknięcie tych groźnych infekcji.

Stosuje się również terapię Palivizumabem, czyli przeciwciałami przeciwko syncytialnemu wirusowi oddechowemu (ang. Respiratory Syncytial Virus, RSV) przez pierwsze dwa lata życia u dziecka przewlekle poddawanego wentylacji mechanicznej, na początku sezonu infekcji RSV (jesień, koniec zimy, początek wiosny).

Opracowanie:

Polska Fundacja CCHs oraz www.chorobyrzadkie.blogspot.com
Na podstawie:

Weese-Mayer D. E. et all. An Official ATS Clinical Policy Statement: Congenital Central Hypoventilation Syndrome. Am J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 626–644, 2010
Trang H, Dehan M, Beaufils F, et al. The French Congenital Central Hypoventilation Syndrome Registry: general data, phenotype, and genotype. Chest. 2005 Jan. 127(1):72-9
Jaiyeola P, El-Metwally D, Viscardi R et all. Congenital hypoventilation syndrome and Hirschsprung’s disease – Haddad syndrome: A neonatal case presentation. J Neonatal Perinatal Med. 2015 Jul 31;8(2):165-8
Irahara K., Ogata T., Ozawa H. et all. [Abstract] Relation between psychological development and respiratory management in patients with congenital central hypoventilation syndrome in Japan. No To Hattatsu. 2015 Sep;47(5):343-7
National Organization for Rare Disorders Dostęp z dn. 14.X.2015 r.
Orphananesthesia.org. Dostęp z dn. 14.X.2015 r.
Genetics Home Reference Dostęp z dn. 14.X.2015 r.